Фентанил впервые был синтезирован в 1964 году. При парэнтеральном введении животным фентанил (R = CH2CH2Ph, R1 = R2 = R3 = H) вызывает анальгезию и анестезию в дозах, составляющих тысячные-сотые доли мг/кг. Эффект наступает через 2-10 минут. Летальная доза фентанила для крысы при внутривенном введении равна LD50 = 3,5 мг/кг. Фентанил вызывает у человека анестезию при оральной дозе 0,05-0,1 мг/кг. При дозе выше 0,2 мг/кг наступают конвульсии. На фоне анестезии и мышечной ригидности возникает дыхательная депрессия.
Фентанил в настоящее время применяется в медицине. Это наркотический анальгетик, агонист опиоидных рецепторов. Возбуждает опиатные (преимущественно мю-) рецепторы ЦНС, спинного мозга и периферических тканей. Повышает активность антиноцицептивной системы, увеличивает порог болевой чувствительности. Нарушает передачу возбуждения по специфическому и неспецифическому болевым путям к ядрам таламуса, гипоталамуса, миндалевидному комплексу. Способствует наступлению сна (преимущественно в связи со снятием болевого синдрома). Вызывает эйфорию. Оказывает угнетающее действие на дыхательный центр, замедляет сердечный ритм, возбуждает центры блуждающего нерва и рвотный. Повышает тонус гладких мышц желчевыводящих путей, сфинктеров, в т.ч. уретры, мочевого пузыря, сфинктера Одди, уменьшает кишечную перистальтику, улучшает всасывание воды из ЖКТ. Не оказывает влияния на АД. Снижает почечный кровоток. В крови повышает содержание амилазы и липазы. Максимальный анальгезирующий эффект при в/в введении развивается через 1-3 мин, а при в/м — через 7-15 мин; продолжительность действия препарата при однократном введении — не более 30 мин.
Побочные эффекты при медицинском применении фентанила: Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, гиповентиляция, угнетение дыхания, вплоть до остановки (в больших дозах). Со стороны ЦНС: парадоксальная стимуляция ЦНС, спутанность сознания, галлюцинации. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, печеночная колика. Прочие: брадикардия, задержка мочи, кратковременная ригидность мышц (в т.ч. грудных), амблиопия, лекарственная зависимость, толерантность. Местные реакции (при применении пластыря): высыпания, эритема, зуд (исчезают в течение 24 ч после удаления пластыря). Передозировка. Симптомы: брадипноэ, апноэ, ригидность мышц, угнетение дыхательного центра, гипотензия, брадикардия. Лечение: введение специфического антагониста налоксона; симптоматическая и поддерживающая важные жизненные функции терапия (в т.ч. введение миорелаксантов, ИВЛ, при брадикардии атропина, при артериальной гипотензии восполнение ОЦК).
Препарат должен использоваться только высококвалифицированным персоналом в условиях специализированного стационара. В послеоперационном периоде за больным необходимо тщательное наблюдение. У пациентов со сниженной массой тела при длительных операциях или в случае частого повторного применения фентанила, возможно увеличение длительности действия препарата. При применении препарата во время лактации следует прекратить грудное вскармливание. Применение пластыря не рекомендуется при острых или послеоперационных болях (из-за невозможности подбора дозы за короткий период лечения и риска возникновения гиповентиляции), у женщин детородного возраста, и требует осторожности при хронических, заболеваниях легких, в т.ч. ХОБЛ (возможно угнетение дыхательного центра), нарушении сознания, коме, опухолях мозга, брадиаритмиях, печеночной и почечной недостаточности, в пожилом и детском возрасте. При использовании пластыря рекомендуется избегать прямого воздействия внешних источников тепла (грелки, сауны, солнечные ванны и др.). Во время лечения не следует заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и психомоторных реакций.
Взаимодействие лекарственных средств с фентанилом: Закись азота усиливает мышечную ригидность; трициклические антидепрессанты, опиаты, седативные и снотворные средства, фенотиазины, транквилизаторы, средства для наркоза, миорелаксанты, антигистаминные препараты, обладающие седативным эффектом, этанол и др. депримирующие средства повышают вероятность побочных проявлений (угнетения ЦНС, гиповентиляции, артериальной гипотензии, подавление дыхательного центра и др.). Эффект снижает бупренорфин. Бензодиазепины удлиняют выход из нейролептанальгезии. Усиливает эффект гипотензивных средств. Ингибиторы МАО повышают риск тяжелых осложнений.
Для применения в медицинской практике предложены также фенаридин (R = CH2CH2Ph, R1 = H, R2 = R3 = CH3) и охмефентанил (R = CH2CH(OH)Ph, R2 = CH3, R1 = R3 = H), которые примерно в 10 раз более активны, чем фентанил.
Открытие высокой анальгетической активности у фентанила повлекло за собой получение и исследование свойств его структурных аналогов. Поисковый синтез завершился успехом были синтезированы карфентанил, суфентанил, алфентанил и лофентанил, представляющие интерес как потенциальные отравляющие вещества.
Карфентанил (R = CH2CH2Ph, R1 = COOCH3, R2 = R3 = H) является одним из наиболее активных веществ из всей группы изученных производных фентанила. Он проявляет свою активность при различных путях поступления его в организм, в том числе при ингаляции паров или аэрозоля. В результате одноминутного вдыхания паров карфентанила у собак наступает обездвиживание с потерей сознания. Для различных животных обездвиживающая доза карфентанила равна ED50 = 0,0008-0,02 мг/кг.
Тиенильный аналог карфентанила обладает примерно тем же уровнем анальгетической активности, что и карфентанил. При внутривенном введении его крысе анальгетический эффект отмечается при дозе ED50 = 0,00044 мг/кг. Третбутильный аналог карфентанила обладает и наиболее высоким уровнем анальгетической активности (для крысы при внутривенном введении ED50 = 0,000021 мг/кг) и продолжительностью сохранения эффекта до 85 часов. Продолжительно действующим является и лофентанил (R = CH2CH2Ph, R1 = COOCH3, R2 = CH3, R3 = H) метильное производное карфентанила, который при внутривенном введении человеку в дозе 0,0007 мг/кг вызывает анальгезию, анестезию и дыхательную депрессию, которые могут сохраняться до 48 часов. Это вещество в 5000 раз более сильный анальгетик, чем морфин и обладает продолжительностью действия до 10 часов.
Суфентанил (R = (2-тиенил)-СH2CH2, R1 = CH2OCH2, R2 = R3 = H) является самым безопасным анальгетиком из группы производных фентанила. У человека в дозе 0,0129 мг/кг он вызывает глубокую анальгезию, а в дозе 0,0189 мг/кг через 3 минуты после введения наступает полная потеря сознания. Аналог суфентанила вещество А-3080, получаемое при изменении состава заместителя в амидной группе карфентанила, не уступает карфентанилу по уровню активности, но менее опасно при применении. Вещество А-3080 вызывает иммобилизацию лося при внутримышечном введении в дозе ED50 = 0,00088 мг/кг.
Алфентанил (R = (1-этил-2-оксотетразолил-3)-CH2CH2, R1 = CH2OCH3, R2 = R3 = H) среди производных фентанила отличается небольшим периодом действия. В клинической дозе 0,0016-0,0064 мг/кг он не вызывает у людей изменений сердечной деятельности и кровяного давления. В дозе 0,025 мг/кг у людей возникает тремор, а в дозе 0,175 мг/кг наступает обездвиживание человека спустя 45 минут после приема анальгетика.
В 1972 году в Китае был синтезирован 3-метил-фентанил (мефентанил, R = CH2CH2Ph, R2 = CH3, R1 = R3 = H), являющийся мощнейшим наркотиком и анальгетиком. Он активнее героина в 500-2000 раз. При оральном введении 3-метил-фентанила в дозе 0,01-0,05 мг на человека проявляются те же эффекты, что и при приеме 8-16 мг героина. Эффективная доза ED50 = 0,00058 мг/кг вызывает анальгезию у крыс. При ингаляционном введении по уровню активности 3-метилфентанил превосходит многие психотомиметики.
- Антонов Н.С. «Химическое оружие на рубеже двух столетий» М. 1994
- Химико-фармацевтический журнал 7 1991 стр. 23-24
- Энциклопедия лекарств журнала Ремедиум